La scène se passe en Italie, au XVIe siècle. Lucrèce Borgia, épouse du duc d'Este, a sur la conscience de nombreux crimes. Mais son âme n'est pas totalement monstrueuse : Lucrèce Borgia protège de loin son fils secret Gennaro, fruit d’une relation incestueuse avec son frère Jean ; le jeune homme ignore tout de sa naissance noble et honteuse. Insultée au carnaval de Venise par un groupe d'amis de Gennaro, Lucrèce Borgia se venge en leur faisant offrir, lors de leur visite à Ferrare, un souper empoisonné. Entre-temps, elle sauve son fils, qui a insulté son nom, de la punition mortelle du duc, qui les croit amants. Cherchant à venger ses amis, Gennaro finit par tuer celle qui lui révèle, dans un dernier souffle, qu'elle est sa mère.
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